[연구의 필요성]

공간 전사체학(Spatial Transcriptomics)은 조직 내 위치 정보를 보존한 상태로 수천 개 유전자의 발현을 측정하는 기술로, 종양 미세환경 분석과 바이오마커 발굴의 핵심 도구로 자리 잡았다. 그러나 측정 비용이 높고 실험 절차가 까다로워 대규모 환자 코호트나 임상 현장에 적용하기 어렵다. 반면 H&E 염색 병리 조직 영상은 거의 모든 환자에 대해 저비용으로 확보되는 표준 자료이므로, 병리 영상으로부터 공간 유전자 발현을 계산적으로 예측하려는 연구가 활발히 진행되고 있다. 기존 예측 방법들은 유전자마다 조직 형태와 연관된 정도가 크게 다름에도(예: ERBB2는 형태와 밀접하게 연관되지만 COL1A1은 유사한 형태에서도 발현 편차가 큼) 모든 유전자에 동일한 형태 정보를 제공한다. 또한, 유전자들이 상피, 면역, 기질 등 협조적 전사 프로그램 단위로 함께 조절된다는 생물학적 구조를 명시적으로 반영하지 않고, 예측이 확실한 유전자와 불확실한 유전자를 구분하지 못한다.

[포스텍이 가진 고유의 기술]

연구팀은 확산 모델과 같은 계열의 생성 기법인 플로우 매칭(flow matching)을 기반으로, 유전자마다 서로 다른 방식으로 조직 형태 정보를 활용하는 기술을 개발하였다. 먼저, 유전자 결합 모듈(gene binding module)은 병리 foundation model(UNI, CONCH)이 추출한 형태 특징을 여러 개의 형태 프로그램으로 분해하고, 각 유전자가 attention을 통해 자신과 관련된 프로그램을 선택적으로 참조하도록 한다. 이후, 조절 토큰(regulator token)은 소수의 학습 가능한 잠재 토큰을 매개로 유전자 간 정보를 압축하고 재분배하여, 함께 조절되는 유전자 집단의 협조적 발현 양상을 모델에 반영한다. 이분산 플로우 매칭(heteroscedastic flow matching)은 유전자별 불확실성을 발현 값과 함께 학습한다. 학습된 불확실성은 학습 단계에서는 형태로부터 예측 가능한 유전자에 모델 용량을 집중시키는 적응적 가중치로, 추론 단계에서는 유전자별 확률미분방정식(SDE)의 확산 계수로 사용된다. 그 결과 형태와 밀접하게 연관된 유전자는 거의 결정론적으로 생성되고, 연관이 약한 유전자는 생물학적 변이를 반영하여 폭넓게 샘플링된다.

[연구의 의미]

본 기술은 HEST-1k 공개 데이터베이스의 네 가지 조직(유방암 2종, 피부 편평세포암, 마우스 뇌)에서 기존 결정론적 및 생성형 예측 방법 10종과 비교되었다. 고변이 유전자 200개의 평균 상관계수 기준으로 네 데이터셋 모두에서 가장 높은 성능을 보였으며, 각 데이터셋에서 비교 방법 중 최고 성능 대비 각각 42%, 10%, 15%, 27% 향상되었다. 상관계수 산정 범위를 형태와의 연관이 약한 유전자까지 넓힐수록 기존 방법과의 성능 격차가 커졌다. 또한 별도의 정답 정보 없이 학습된 유전자 모듈이 상피-간엽 전이(EMT), 항원 처리, 호중구 탈과립 등 알려진 생물학적 경로와 대응하는 유전자 묶음으로 형성되어, 모델이 예측값뿐 아니라 해석 가능한 생물학적 정보를 제공함을 확인하였다.

이는 병원에 축적된 대량의 H&E 병리 슬라이드만으로 공간 유전자 발현 정보를 저비용으로 확보할 가능성을 높인다. 유전자별 불확실성을 함께 산출하므로 어떤 유전자의 예측을 신뢰할 수 있는지 판단하는 근거를 제공하며, 학습된 모듈 구조는 새로운 유전자-형태 연관을 탐색하는 도구로 활용될 수 있다.

[연구결과의 진행 상태 및 향후 계획]

본 연구는 MICCAI 2026에 조기채택(Provisional Accept, 약 9%)되었고, 포스터로 발표되었다. 관련 기술은 특허 출원을 진행 중이며, 향후 환자 단위 독립 코호트와 단일세포 해상도 플랫폼(예: Xenium)에서 일반화 성능을 검증할 계획이다. 또한 학습된 유전자 모듈을 활용한 유전자-형태 연관 탐색을 진행하고, 장기적으로는 병리 영상만으로 공간 유전자 발현과 유전 변이 정보를 제공하는 정밀의료 기반 기술로 발전시킬 예정이다.

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  [성과와 관련된 실적]

논문: H. Namgung, S. Kim, S. H. Park, “Gene-Selective Morphological Conditioning with Heteroscedastic Flow Matching for Spatial Transcriptomics,” MICCAI 2026, LNCS vol. 16891, Springer (provisional accept, 포스터 발표)

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  [성과와 관련된 이미지]

그림 1. 유전자마다 조직 형태와의 연관 정도가 다르다는 관찰(a), 유전자들이 협조적 전사 프로그램으로 묶인다는 관찰(b), 이에 근거하여 유전자별로 생성 과정의 무작위성을 조절하는 이분산 플로우 매칭(c).

그림 2. 유방암 조직에서 학습된 attention 패턴의 해석 분석. 아래 패널의 유전자 결합 모듈은 별도의 정답 정보 없이 분비 및 부착, 세포골격 및 대사, 세포외기질 및 신호전달, 기질 및 면역 조절, 면역글로불린 관련 유전자를 각각의 모듈로 묶으며, 경로 농축 분석에서 상피-간엽 전이, 항원 처리, 호중구 탈과립 등 알려진 생물학적 경로와 대응하였다. 위 패널의 조절 토큰은 특정 모듈에 국한되지 않고 여러 모듈의 유전자에 걸쳐 분산된 attention을 보여, 모듈 경계를 넘어 유전자 간 정보를 매개한다.